Covid-19 - Y a-t-il un lien entre les essais d'AstraZeneca et les variants ?

Les coïncidences entre les essais du vaccin d'Oxford-AstraZeneca et l'apparition de variants sont nombreuses : géographiques, chronologiques et génétiques. Alors que l'UE s'apprête à valider l'utilisation du vaccin, une alerte est lancée pour exiger une enquête. D'autres voies thérapeutiques immédiatement disponibles et scientifiquement évaluées doivent être prises en considération.

Si le calendrier est respecté, c’est cette semaine que l’Agence Européenne des Médicaments devrait valider l’utilisation du vaccin « Oxford-AstraZeneca » au sein de l’Union Européenne.

Or, une accumulation de coïncidences, nécessairement troublante, interroge sur la possibiliité d’un lien entre les essais du vaccin d’AstraZeneca et l’apparition des variants qui affolent la planète.

Coïncidences géographiques et temporelles

Deux documents concernant les essais sur le vaccin d’AstraZeneca — une analyse sur son efficacité et sa sécurité, publiée dans le Lancet (document 1) et la description du projet d’essai aux USA par ClinicalTrials (document 2) — donnent une série d’informations.

Fig.1 - Lieux et nombre de participants des premiers essais du vaccin d'Oxford-AstraZeneca © The Lancet

Dans le document 1, en se référant au texte de l’article et aux « Supplementary materials » (Fig.1), on lit que :

1) Des essais du vaccin de phase I/II et III ont été menés à partir du 23 avril 2020 au Royaume Uni, 6013 volontaires ayant reçu au moins une dose du vaccin (534 en phase I/II à partir du 23 avril et 5479 en phase III à partir du 28 mai 2020.) Les essais ont été effectués dans plusieurs centres répartis sur le territoire.

2) Des essais de phase III ont été menés à partir du 23 juin 2020 au Brésil, 5000 volontaires ayant reçu au moins une dose du vaccin. Des centres d’essais de diverses zones du Brésil y ont participé.

3) Des essais de phase I/II ont été menés à partir du 28 juin 2020 dans plusieurs régions d’Afrique du Sud, 1008 volontaires ayant reçu au moins une dose du vaccin.

4) Dans le document 2, on lit que des essais de phase III ont débuté à partir du 28 août 2020 aux Etats-Unis. Ils sont encore en cours et prévoient d’arriver progressivement à environ 30000 participants, dont une moitié reçoit un placebo .

Au chapitre « Contacts and locations » du document 2, on peut dérouler sous « Locations » la liste des 117 centres d’essais, répartis sur une quarantaine d’états.

On y lit par exemple que 3 centres d’essais sont situés dans l’Ohio — dont 2 à Columbus — et 9 en Californie.

Or, des variants « préoccupants » ont été détectés :

1) au mois d’octobre au Royaume-Uni, sur des échantillons prélevés en septembre (a)

2) en décembre 2020 en Afrique du Sud (b)

3) au Brésil (grâce à un test effectué au Japon le 6 janvier 2021.) On suppose que ce variant s’était répandu depuis le mois de juillet dans la région de Manaus.

4) à Columbus (Ohio), où deux variants ont été détectés à partir de prélèvements effectués en décembre 2020 / janvier 2021 (c). L’un de ces variants est devenu prévalent (passé de 10 % à 60 % des tests séquencés entre la semaine du 21 décembre et celle du 3 janvier.) L’autre variant ne semble pas avoir prospéré ;

et depuis mi-janvier 2021 en Californie

Ainsi, sur 4 continents différents, 5 variants inquiétants ont été détectés dans les seuls pays où AstraZeneca avait commencé des essais sur le vaccin 5 ou 6 mois plus tôt.

Coïncidences génétiques

Elles interviennent à plusieurs niveaux :

La localisation des mutations

Le vaccin testé par Astra-Zeneca est un vaccin « à ADN ». Son fonctionnement est astucieux : le vaccin doit conduire nos propres cellules à produire une petite partie (inoffensive) du virus SARS-Cov2, qui déclenchera notre réponse immunitaire, et la production d’anticorps adaptés à cette petite partie du SARS-Cov2. Plus tard, si un virus SARS-Cov2 entre dans notre organisme, notre système reconnaîtra la petite partie déjà rencontrée, et les anticorps pourront rapidement s’y attaquer, détruisant ainsi le SARS-Cov2.

Le mécanisme par lequel le vaccin doit produire la petite partie de SARS-Cov2 est le suivant (c) : un adénovirus inoffensif sert de « vecteur » : il est chargé de délivrer dans nos cellules une séquence d’ADN* qui contient les informations permettant de produire cette petite partie de SARS-Cov2. Cette séquence d’ADN, une fois dans le noyau de la cellule, doit être transcrit en ARN messager, lequel sera libéré du noyau cellulaire vers le cytoplasme, où il sera traduit, c’est-à-dire que l’ARN donnera les instructions à notre cellule de produire la petite partie de SARS-Cov2.

Or, la petite partie de SARS-Cov2 que le vaccin d’AstraZeneca est chargé de nous faire produire s’appelle la protéine Spike (d).

Et plusieurs des mutations rencontrées sur les variants inquiétants sont localisées sur la protéine Spike du SARS-Cov2 : c’est le cas de la mutation N501Y observée dans les 4 pays, et de la mutation E484K, observée au Royaume-Uni et en Afrique du Sud.

Les mutations constatées

Ces coïncidences ne sont pas liées au vaccin d'AstraZeneca, mais concernent les variants entre eux. Sans indiquer une direction particulière, ces coïncidences soulèvent toutefois l'hypothèse d'une cause semblable.

Les variants du Royaume-Uni, d’Afrique du Sud, du Brésil, et l’un de ceux de l’Ohio partagent la même particularité génétique : la mutation « N501Y » (c’est-à-dire le fait qu’en position 501 de la protéine Spike, l’acide aminé asparagine (aussi appelée « N ») a été remplacé par un autre acide aminé : la tyrosine, aussi appelée « Y »).

Mais ces 4 variants différant par d’autres mutations, il est à peu près certain qu’ils sont apparus séparément, et que les uns ne résultent donc pas d’une évolution des autres.

Par exemple, celui des deux variants de Columbus qui ne s’est pas répandu possède deux mutations communes avec le « variant anglais » (les mutations « N501Y » et « ORF8 R52I »), mais il possède également une signature génétique qui le fait remonter à une ligné locale, présente à Columbus depuis au moins septembre (e).

Les mutations constatées en commun sur les variants détectés dans les pays ou AstraZeneca faisait ses essais se retrouvent-elles également ailleurs ? Une exploration du site nextstrain.org permet de constater que ce n'est pas le cas : les virus séquencés présentant un acide aminé Y en position 501 ou un K en position 484 sont rares, et ceux que l'on a trouvé semblent toujours descendre de l'une des 4 ou 5 mutations localisées au Royaume-Uni, au Brésil, en Afrique du Sud ou aux USA. Bien sûr il peut s'agir d'un hasard. Mais l'hypothèse d'un événement pouvant favoriser ces mutations spécifiques et qui serait survenu dans les 4 zones géographiques concernées vient inévitablement à l'esprit.

Les coïncidences géographiques, temporelles et génétiques sont donc multiples.

Une coïncidence n’est pas une preuve, et tout cela ne permet pas d’affirmer que les essais du vaccin ont favorisé l’émergence des variants, mais l’hypothèse doit être étudiée de près avant que l’autorisation d’employer ce vaccin à large échelle ne soit délivrée. C’est le sens d’une alerte lancée à destination de l’OMS, de l’Union Européenne et de l’Agence Européenne des Médicaments, à quelque jours de la décision que cette dernière doit prendre sur l’autorisation du vaccin en Europe.

Dans la mesure où la vaccination à ADN employée par AstraZeneca n’est pas classique, on n’en connaît pas encore tous les effets collatéraux, qui peuvent être prévisibles ou imprévisibles, voire reposer sur des mécanismes biologiques non encore identifiés.

Dans ce paragraphe, nous sortons de notre domaine de compétence, et lançons des pistes d’hypothèses scientifiques, sans pouvoir en évaluer la pertinence. Des spécialistes devraient s’y pencher, au sein de l’Agence Européenne des Médicaments, mais aussi en-dehors.

Parmi les mécanismes identifiés, Christian Vélot alertait en décembre (f) sur les risques de recombinaison virale liés à la rencontre de deux virus de même nature, rencontre dont les probabilités, généralement faibles, sont multipliées par l’utilisation massive de vaccins à ARN ou à ADN.

Peut-on exclure que la présence simultanée, dans une cellule humaine, de l’ARN d’un SARS-Cov2 entier et de l’ARN transcrit (produit) par le noyau cellulaire à partir de l’ADN vaccinal injecté conduise à des recombinaisons entre les ARN et à des variants ?

Peut-on exclure que l’un ou l’autre des composants du vaccin (l’adénovirus, le brin d’ADN, un adjuvant...) ait des propriétés mutagènes sur le SARS-Cov2 ? (On peut rappeler qu'un article de Kemp et al., en pré-publication dans le British Medical Journal émet l'hypothèse — sans lien avec le vaccin d'AstraZeneca — qu'un traitement expérimenté contre le Covid-19 a eu un rôle dans la mutation du SARS-Cov2 chez des patients traités. L'hypothèse de l'effet mutagène d'un traitement sur le SARS-Cov2 n'est donc pas inédite.)

Rappelons que dans l’hypothèse où le vaccin augmenterait les risques de mutations du coronavirus, ce n’est bien sûr pas chez tous les volontaires vaccinés qu’apparaîtrait un variant.
Mais il suffirait que cela se produise chez quelques patients donnant lieu à des mutations variées, voire chez un seul, pour qu’un variant, grâce à ses propriétés modifiées (plus grande contagiosité par exemple) soit transmis à quelques autres personnes, de là à quelques dizaines d’autres et ainsi de suite, jusqu’à ce que l’une des personnes contaminées développe des symptômes et/ou se fasse tester, et que de surcroît son prélèvement soit séquencé par un laboratoire. Le séquençage n’étant pas une technique universellement répandue et employée, le délai entre l’apparition d’un variant et son identification peut être assez long. Durant ce laps de temps, le virus aura pu voyager au gré de ses porteurs. (Il a ainsi fallu un voyage Brésil-Japon pour que le « variant brésilien » soit détecté par séquençage.)

Quoi qu'il en soit, ces coïncidence ne doivent pas être évacuées d'un revers de main : elles sont peut-être fortuites, mais elles doivent être clairement abordées et étudiées, au risque hypothétique de mettre des vies en danger, et au risque certain de laisser s'aggraver le doute sur l'aventurisme des autorités.

On ne conclura pas ce billet sans rappeler, comme on l’a fait plusieurs fois, que le recours à des vaccins novateurs mais peu étudiés, sans connaissance des effets secondaires à long terme (Pfizer, Moderna, AstraZeneca ou d’autres), n’est pas une nécessité, mais un choix politique.

C’est en effet un choix politique, fait par les autorités de certains pays — mais pas partout — que de déconseiller, entraver, voire interdire, les traitements précoces et préventifs, dont d’innombrables études scientifiques convergentes montrent l’efficacité pour réduire le risque de contamination ou d’évolution vers des formes sévères de Covid-19.

L’exemple de l’ivermectine est d’actualité. Depuis des mois, les études scientifiques favorables s’accumulent : on trouve sur ce site les liens vers les 55 études déjà menées à ce jour.

Aux USA, les National Institues of Health (NIH) ont fait un premier pas le 14 janvier 2021 en cessant de déconseiller l'ivermectine face au Covid-19.

Depuis des mois, en France des médecins tentent d’obtenir que l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM) délivre une Recommandation Temporaire d’Utilisation (RTU) pour l’ivermectine face au Covid-19. L’ANSM ne pouvant prendre la décision sans être officiellement saisie, des médecins se sont adressés au Ministre de la Santé pour qu’il saisisse l’ANSM d’une demande de RTU. En vain. En novembre 2020, l’association des malades du Covid-19 a saisi le Juge Administratif pour demander que le Ministère soit obligé de saisir l'ANSM. En vain. C’est désormais auprès du Conseil d’État qu'une requête a été déposée : sur son blog, le Dr Maudrux écrit « Ivermectine : vers une autorisation » et donne les détails de la saisine. Le Conseil d’État devrait répondre d’ici peu, ouvrant peut être la voie à une sortie de la clandestinité pour les médecins prescrivant cette molécule en traitement du Covid-19, et à une plus large utilisation.

Comme on l’a déjà écrit, l’utilisation de l’ivermectine fait ses preuves dans les régions où elle est utilisée, ce que l’étude épidémiologique de Juan Chamie montre clairement. Exemple spectaculaire : le Chiapas, qui a décidé dès juillet 2020 de mener une campagne volontaire de traitement pour les personnes positives, a enregistré une spectaculaire baisse de mortalité, et se distingue de tous les autres états mexicains — qui ne traitent pas — ainsi que de ses voisins d’Amérique Centrale (Fig.2).

Fig.2 - Mortalité du Covid-19 au Chiapas et chez ses voisins © Enzololo, d'après les chiffres disponibles sur GitHub

Mais, comme on ne cesse de le dire, d’autres traitements sont également négligés : la lutte contre les carences en vitamine D et en zinc aurait dû depuis longtemps être généralisée pour toutes les personnes à risque, raréfiant probablement les cas d’évolution vers des formes graves, avec d’autres effets bénéfiques plus généraux. Les résultats obtenus avec l’azithromycine et d’autres molécules facilement accessibles, réduisant la gravité des formes de Covid-19 et le nombre d’hospitalisations, aurait dus être pris en compte depuis avril et faire l’objet d’études sérieuses par le gouvernement et les autorités sanitaires.

Toutes ces pistes, qui consisteraient à traiter au cas par cas les personnes à risque, les personnes testées positives et les malades (quelques centaines de milliers de personnes), sont négligées et entravées, et la seule piste envisagée par les autorités est la vaccination généralisée de dizaines de millions de personnes, dans les conditions chaotiques et anxiogènes que l’on sait.

Ne mérite-t-on pas que les avancées scientifiques sur les traitements préventifs et sur les traitements ambulatoires précoces soient enfin prises en compte ? Qu’on cesse de laisser les malades sans soins jusqu’à l’hospitalisation ? Qu’on arrête de diffuser sans cesse des messages anxiogènes ?

Et que la prudence, tant évoquée lorsqu’il s’agissait de traiter des malades par des molécules bien connues dont les risques sont maîtrisés par les médecins, soit également de mise lorsqu’il s’agit de traiter la population entière avec des produits peu évalués ?

* Une dose de vaccin contient jusqu'à 10 milliards de ces séquences (Document1).

Sources :

Document 1 : https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32661-1/fulltext

Document 2 : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04516746?term=ChAdOx&cond=Covid19&draw=2